破除糖尿病治療“緊箍咒”

糖尿病作為一種常見多發(fā)病，是危害人類健康的重要疾病。長期以來，糖尿病主要的治療方式為口服降糖藥或注射胰島素等制劑。這些方法雖然起效快，但持續(xù)時間短，患者需要長期甚至終身用藥，容易導(dǎo)致副作用積累及藥物敏感性降低，危害患者的身心健康和生活質(zhì)量。

是否有可能實現(xiàn)單次給藥后持久有效控制血糖？日前，溫州醫(yī)科大學(xué)李校堃院士團(tuán)隊黃志鋒課題組聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)沈偉課題組，給出了肯定的回答。

黃志鋒介紹，團(tuán)隊聯(lián)合上海科技大學(xué)，通過側(cè)腦室注射或鼻腔給藥方式，為糖尿病小鼠模型提供成纖維細(xì)胞生長因子4（FGF4），一次治療可產(chǎn)生長達(dá)7周以上（相當(dāng)于在人類中數(shù)年）的持久控糖作用，為開發(fā)能夠持續(xù)緩解糖尿病的創(chuàng)新療法提供了理論依據(jù)。

發(fā)現(xiàn)糖尿病“新藥源分子”——FGF4

成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）是哺乳動物體內(nèi)重要的內(nèi)源調(diào)節(jié)蛋白，其通過與細(xì)胞膜表面成纖維細(xì)胞生長因子（FGFR）結(jié)合而啟動特定的信號通路，介導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)走向，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的遷移、增殖、分化、存活、代謝活動和神經(jīng)功能，最終影響組織再生、機(jī)體代謝。

FGFs家族有23個成員，分別命名為FGF1到FGF23。

近年來，多項研究表明：FGFs家族多個成員（如FGF1和FGF4等）具有重要的糖脂代謝調(diào)控功能。如針對遺傳自發(fā)性2型糖尿病小鼠模型，通過FGF1中樞側(cè)腦室單次給藥，能產(chǎn)生長達(dá)數(shù)周的持久降糖效應(yīng)。但該方法對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖糖尿病疾病模型無效，且持久控糖機(jī)制一直不清晰。

研究中，黃志鋒課題組篩選鑒定出糖尿病“新藥源分子”——FGF4，并與上?？萍即髮W(xué)沈偉課題組等合作，將FGF4通過中樞側(cè)腦室給藥至2型糖尿病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)單次給藥可產(chǎn)生持續(xù)7周以上的控糖作用；并且，在針對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖糖尿病這一更接近人類代謝綜合征的疾病模型中，F(xiàn)GF4表現(xiàn)出更為持久的降糖效應(yīng)。

揭秘FGF4持久控糖作用機(jī)制

FGF4是如何實現(xiàn)持久降糖效應(yīng)的？課題組進(jìn)一步針對FGF4的持久控糖機(jī)制進(jìn)行研究。首先，通過基因編輯技術(shù)構(gòu)建不同腦區(qū)或基因敲除的老鼠，進(jìn)一步通過高脂飲食誘發(fā)形成2型糖尿病模型。團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF4通過靶向作用于下丘腦中基層中的葡萄糖敏感神經(jīng)元（GSNs），驅(qū)動該類神經(jīng)元表面高表達(dá)的FGFR1c受體激活，糾正糖尿病小鼠的葡萄糖敏感神經(jīng)元放電頻率，重構(gòu)其比例，跨器官促進(jìn)了外周骨骼肌糖吸收，從而發(fā)揮出持久控糖作用。

黃志鋒用《西游記》里唐僧和孫悟空來作類比介紹這一作用機(jī)制：悟空（葡萄糖）本領(lǐng)高強(qiáng)，但過度活躍時往往會釀成麻煩（糖尿?。?。這時候，唐僧（FGF4）念起咒語，通過孫悟空腦袋（下丘腦中基層）上的緊箍咒（GSNs）控制其行為，恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。

為FGF4無創(chuàng)治療糖尿病提供可能

FGF4是一種蛋白質(zhì)，進(jìn)入人體以后會被消化分解，就不是原來的物質(zhì)，也就失去了藥效，因而不能口服給藥。實驗中，研究團(tuán)隊將FGF4通過中樞側(cè)腦室注射給藥至2型糖尿病小鼠模型，進(jìn)而發(fā)揮控糖作用。但這種給藥方式在臨床轉(zhuǎn)化過程中顯然是不可能實施的，那么如何才能將FGF4便捷有效地遞送到患者的中樞系統(tǒng)？

研究團(tuán)隊設(shè)計了一種裝載FGF4的柔性納米脂質(zhì)體，采用鼻腔給藥的方式，同樣展現(xiàn)出持久的抗糖尿病效應(yīng)，為研發(fā)糖尿病FGF4無創(chuàng)治療手段提供了理論和技術(shù)支撐。

“研究團(tuán)隊將圍繞上述重要發(fā)現(xiàn)，更深入地探索并闡明FGF4長效控糖完整機(jī)制。在此基礎(chǔ)之上，按照創(chuàng)新藥物的申報標(biāo)準(zhǔn)和要求，盡快推動成藥性研究?！秉S志鋒表示，希望將來糖尿病等代謝性疾病患者能夠用上長效控制的藥物，提高生活質(zhì)量。

《中國教育報》2023年07月03日第7版